Genschere-Therapie soll zugelassen werden

Stand: 19.12.2023 13:04 Uhr

Die europäischen Behörden haben zugestimmt: Die erste Gentherapie mit der Genschere CRISPR soll in der EU eingesetzt werden. Ein Meilenstein, sagen Experten. Und das könnte erst der Anfang sein.

Drohung und Alptraum?!

https://www.nature.com/articles/519410a.pdf

Von Veronika Simon, SWR

Im Jahr 2020 gab es den Nobelpreis für die Entdeckung, jetzt wurde in der EU die Zulassung des ersten entsprechenden Medikaments empfohlen: Die CRISPR/Cas9-Genschere ist ein Werkzeug, das es ermöglicht, recht präzise und einfach Gene zu verändern. Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat jetzt empfohlen, dass diese Genschere das erste Mal als Therapie in Europa eingesetzt wird. Vor kurzem hatten auch die britischen und US-amerikanischen Behörden die Verwendung des Medikaments empfohlen.

Das Ziel der neuartigen Therapie ist die Heilung von zwei Bluterkrankungen: Der Sichelzellanämie und der beta-Thalassämie. Beide Erkrankungen haben gemeinsam, dass der Blutfarbstoff Hämoglobin fehlerhaft gebildet wird. Hämoglobinerkrankungen gehören weltweit zu den häufigsten Erbkrankheiten.

07.10.2020 Chemie-Nobelpreis für Genschere“Glücksfall für die Lebenswissenschaften“

Fehlerhaftes Hämoglobin führt zu Organschäden

Der Blutfarbstoff Hämoglobin ist Teil der roten Blutzellen. Er ist nicht nur für die rote Farbe des Bluts zuständig – er transportiert auch den Sauerstoff von der Lunge in den Rest des Körpers. Ist dieser Transport gestört, hat das massive Folgen: Menschen mit einer Sichelzellanämie leiden beispielsweise immer wieder unter sogenannten Schmerzkrisen.

„Die Patienten beschreiben uns das wie Zahnschmerzen am ganzen Körper“, sagt Andreas Kulozik, Direktor des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg. Er leitet auch die Abteilung für kindliche Krebserkrankungen und schwere Bluterkrankungen am Uniklinikum in Heidelberg. Doch auch, wenn die Schmerzen nicht so stark ausfielen, habe die Erkrankung langfristige Folgen: „Die Organe werden immer wieder nur mangelhaft mit Sauerstoff versorgt. Das führt auf Dauer zu Schäden, zum Beispiel an der Niere, der Lunge, dem Herzen oder auch den Knochen.“ Betroffene hätten im Schnitt deshalb nur eine Lebenserwartung von knapp mehr als 40 Jahren.

Schwer betroffene Patientinnen und Patienten erhielten immer wieder Bluttransfusionen. Das gilt auch für Menschen mit einer beta-Thalassämie. Sie können weniger oder kein gesundes Hämoglobin bilden, sie leiden an Blutarmut, zum Überleben brauchen sie regelmäßige Bluttransfusionen. Die neue Gentherapie erweitert die Therapie-Möglichkeiten bei beiden Erkrankungen.

Player: audioZulassung erster CRISPR-Gentherapie in den USA

09.12.2023SichelzellanämieGenschere-Therapie in den USA zugelassen

Meilenstein in der Gentherapie

Das Besondere: Das erste Mal wird hier die Genschere CRISPR/Cas eingesetzt. Toni Cathomen, Professor für Zell- und Gentherapie am Universitätsklinikum Freiburg, ist begeistert: „Ich würde es schon als Meilenstein betrachten.“ Denn mit CRISPR könne man ganz gezielt ins Erbgut eingreifen: „Das ist mit bisherigen Gentherapien so nicht möglich. Da hingen wir immer etwas vom Zufall ab, wo das therapeutische Gen ins Erbgut eingebaut wird.“ Mit der Genschere CRISPR/Cas könne man hoffentlich viel gezielter eine therapeutische Wirkung erzielen.

Im Fall der Sichelzellanämie soll der Körper nach der Behandlung wieder in der Lage sein, funktionsfähiges Hämoglobin herzustellen. Dafür werden den Patienten blutbildende Stammzellen entnommen und diese im Labor mit der CRISPR-Genschere behandelt.

Baby-Hämoglobin wird wieder aktiviert

Dabei nutzt man aus, dass der menschliche Körper nicht nur eine Art von Hämoglobin herstellen kann: Vor der Geburt bilden Babys nämlich eine andere Version, das sogenannte fetale Hämoglobin. Dessen Gene sind nicht betroffen von den Gendefekten, die zu den schweren Erkrankungen führen. Aber sie werden nach der Geburt nach und nach ruhiggestellt, die Gene für den fetalen Blutfarbstoff werden nicht mehr abgelesen – normalerweise.

Denn bei der jetzt zugelassenen Gentherapie werden die verantwortlichen Hemmstoffe zerstört: Danach können auch Erwachsene die Gene für das Hämoglobin der Ungeborenen ablesen, sie stellen wieder funktionsfähige, rote Blutzellen her. Allerdings müssen vorher ihre körpereigenen Blutstammzellen zerstört werden. Das geschieht durch eine Chemotherapie. Erst dann können die veränderten Zellen übertragen werden.

Noch viele Unsicherheiten

Der Aufwand für die Patientinnen und Patienten ist also hoch. Und noch kann man auch nicht ausschließen, dass die CRISPR-Genschere Nebeneffekte hat, die man bisher noch nicht kennt. Denn in den Zulassungsstudien wurden die Probandinnen und Probanden bisher nur über vier Jahre nachbeobachtet. „Das ist relativ kurz“, sagt Cathomen von der Uniklinik Freiburg. „Doch in diesen vier Jahren hat man keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Das ist erfreulich.“ Wichtig sei es nun, genau zu beobachten, was für Nebenwirkungen in den nächsten fünf bis 15 Jahren auftreten.

Bei anderen Therapien habe es Fälle gegeben, in denen eine Leukämie durch die genetische Behandlung ausgelöst wurde. Ob das auch bei der neuen CRISPR-Therapie auftreten kann, müsse man abwarten, so Cathomen. Bisher gebe es keine Anzeichen darauf.     

Zwei Millionen Euro pro Patient

Neben den medizinischen Fragen werden jedoch auch die Kosten der Behandlung diskutiert werden. Mit zwei Millionen Euro müsse man für die Behandlung von einem Patienten rechnen, schätzen Fachleute.

Doch die Hoffnungen in die neue Therapie sind groß – denn die bisher veröffentlichten Daten fallen sehr positiv aus. „Ungefähr 95 Prozent der Sichelzellanämie-Patienten, die so behandelt wurden, hatten im Untersuchungszeitrum keine Schmerzkrisen mehr“, sagt Kulozik von der Uniklinik Heidelberg. „Das ist für die Patienten eine wunderbare Nachricht.“ Ob durch diese Therapie auch das Fortschreiten der chronischen Organschäden verhindert werden könne, müsse man aber noch abwarten.

Auch der Gentherapie-Experte Cathomen schaut zuversichtlich auf CRISPR-Gentherapien: Er gehe davon aus, dass noch im kommenden Jahr weitere wirksame CRISPR-Medikamente zugelassen würden. Und das nur rund zehn Jahre, nachdem die Genschere das erste Mal beschrieben wurde. „Das Tempo, in dem diese Entwicklung vonstattengegangen ist, war schon atemberaubend.“

Player: audioZulassung der ersten CRISPR-Gentherapie

Zulassung der ersten CRISPR-Gentherapie

00:0002:39

Veronika Simon, SWR, tagesschau, 19.12.2023 14:33 Uhr

Annas, G.J., and S. Elias. 2014. 23andMe and the FDA. New England Journal of Medicine 370(11): 985–988.

• Backer, B. 2002. The hunt for disability: The new eugenics and the normalization of school children. Teacher College Records 104(4): 663–703.
• Bacon, A.M., and S. Bennett. 2013. Dyslexia in higher education: the decision to study art. European Journal of Special Needs Education 28(1): 19–32.
• Bamiou, D.E., F.E. Musiek, and L.M. Luxon. 2001. Aetiology and clinical presentations of auditory processing disorders–A review. Archives of Disease in Childhood 85(5): 361–365.
• Baudhuim, L.M. 2014. The FDA and 23andMe: Violating the First Amendment or protecting the rights of consumers? Clinical Chemistry 60(6): 835–837.
• Bishop, D.V.M. 2015. The interface between genetics and psychology: Lessons from developmental dyslexia. Proceeding Royal Society B 282: 1–8.
• Blendon, R.J., M.T. Gorski, and J.M. Benson. 2016. The public and the gene-editing revolution. The New England Journal of Medicine 374(15): 1406–1411.
• Boddy, J. 2017. FDA approves marketing of consumer genetic tests for some conditions. NPR, April 7. https://www.npr.org/sections/health-shots/2017/04/07/522897473/fda- approves-marketing-of-consumer-genetic-tests-for-some-conditions. Accessed August 9, 2021.
• Charpentier, E. 2015. CRISPR-Cas9: How research on a bacterial RNA-guide mechanism opened new perspectives in biotechnology and biomedicine. EMBO Molecular Medicine 7(4): 363–365.
• Cyranoski, D. 2015. Embryo editing divides scientists. Nature 519: 272.
• Cystic Fibrosis Foundation. 2021. About cystic fibrosis. https://www.cff.org/intro-cf/about-cystic-fibrosis. Accessed December 21, 2021.
• Cystic Fibrosis Trust. 2021. Cystic fibrosis FAQs. https://www. cysticfibrosis.org.uk/what-is-cystic-fibrosis/faqs#How%20 common%20is%20cystic%20fibrosis?. Accessed December 21, 2021.
• Denhart, H. 2008. Deconstructing barriers: Perceptions of students labeled with learning disabilities in higher education. Journal of Learning Disabilities 41(6): 483–497.
• Dupras, C., and V. Ravitsky. 2016. The ambiguous nature of epigenetic responsibility. Journal of Medical Ethics 42(8): 534–541.
• Duthey, B. 2013. Background Paper 6.11: Alzheimer Disease and other Dementias. The World Health Organization, February 20. http://www.who.int/medicines/areas/priority_ medicines/BP6_11Alzheimer.pdf. Accessed August 9, 2021.
• Freitag, C.M. 2007. The genetics of autistic disorders and its clinical relevance: A review of the literature. Molecular Psychiatry 12:2–22.
• Garner, M.D. 2021. Dyslexia primer for social work: Translational research to update strength-based practice, advocacy, and attitudes. Advances in Social Work 21(1): 26-44.
• Griffin, E., and D. Pollak. 2009. Student experiences of neurodiversity in higher education: Insights from the BRAINHE Project. Dyslexia 15: 23–41.
• Guidi, L.G., A. Velayos-Baeza, I. Martinez-Garay, et al. 2018. The neuronal migration hypothesis of dyslexia: A critical evalu- ation 30 years on. European Journal of Neuroscience 48: 3212–3233.

---

Analysis in human immunodeficiency virus type 1 vectors of cis-acting sequences that affect gene transfer into human lymphocytes

J Virol. 1994 Jun;68(6):3888-95.doi: 10.1128/JVI.68.6.3888-3895.1994.

C Parolin et al. J Virol. 1994 Jun.

• DOI: 10.1128/JVI.68.6.3888-3895.1994

Abstract

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) can be used to generate recombinant viral vectors for delivery of heterologous genes to human CD4-positive lymphocytes. To define the cis-acting sequences required for efficient gene transfer, a number of HIV-1 vectors containing a previously identified packaging signal, long terminal repeats, and additional gag, pol, and env viral sequences were designed. By providing the viral proteins in trans, recombinant viruses were generated and analyzed for their abilities to transfer genes into human T lymphocytes. Inclusion of up to 653 nucleotides derived from the 5′ end of the gag gene in the vector improved the efficiency of gene transfer, but inclusion of additional gag or pol sequences did not further improve this efficiency. The increased efficiency of gene transfer associated with the inclusion of 5′ gag sequences in the vector arose, at least in part, from an increase in the packaging of vector RNA. The presence of the Rev-responsive element (RRE) increased the efficiency of transfer of vectors containing significant lengths of gag sequence, as expected from the Rev requirement for nucleus-to-cytoplasm transport of unspliced vector RNA containing intact packaging signals. However, the presence of a RRE did not affect the transfer efficiency of smaller vectors lacking significant lengths of gag sequences, arguing against a specific role for the RRE in packaging or vector transfer. These results contribute to an understanding of the minimal cis-acting sequences that operate in the context of HIV-1 vectors for delivering genes into human lymphocytes.

Full text is available as a scanned copy of the original print version. Get a printable copy (PDF file) of the complete article (1.8M), or click on a page image below to browse page by page. Links to PubMed are also available for Selected References.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC236894/pdf/jvirol00015-0446.pdf

1. A Rev-independent human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)-based vector that exploits a codon-optimized HIV-1 gag-pol gene.Kotsopoulou E, et al. J Virol. 2000. PMID: 10775623Free PMC article.
2. Helper plasmids for production of HIV-1-derived vectors.Fuller M, et al. Hum Gene Ther. 2001. PMID: 11747598
3. Packaging of human immunodeficiency virus type 1 RNA requires cis-acting sequences outside the 5′ leader region.Richardson JH, et al. J Virol. 1993. PMID: 8510213Free PMC article.
4. Inhibition of HIV-1 multiplication in a human CD4+ lymphocytic cell line expressing antisense and sense RNA molecules containing HIV-1 packaging signal and Rev response element(s).Cohli H, et al. Antisense Res Dev. 1994.PMID: 7914762
5. Safety considerations in vector development. Kappes JC, et al. Somat Cell Mol Genet. 2001.PMID: 12465466 Review.
6. A Third-Generation Lentivirus Vector with a Conditional Packaging SystemJ Virol, 1998
7. Subcellular Localization of HIV-1 gag-pol mRNAs Regulates Sites of Virion Assembly | Journal of VirologyJ Virol,  2017
8. Engineered virus-like particles: paving the way for effective somatic genome editingChenya Zhuo et al., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022
9. New treatment for osteoarthritis: Gene therapy Xinyu Li et al., Precision Clinical Medicine, 2023
10. Cloning and Expression Analysis of BnaFIL Gene Promoter in Brassica napus L.CHEN Jing et al., Acta Agriculturae Boreali-Sinica,  2022